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Nature首揭傳統戒酒藥物抗癌“機密”

來源:核子基因 400-880-1656

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四十多年的“未解之謎”
 
1971年,一份癌癥患者的病例報告引起了科學家們的注意:38歲乳腺癌患者(癌已轉移至骨組織)因為嗜酒而停止了所有抗癌治療,轉而服用一種戒酒藥物——雙硫侖(disulfiram)。10年后,她因為醉酒不慎從窗戶跌落而身亡,但是尸檢報告卻顯示患者骨組織的腫瘤已經消失,只在骨髓中留下少數癌細胞。
 
這之后不少實驗室研究表明,雙硫侖除了戒酒作用(服用后即便飲用少量酒精也會感到惡心)之外,還可能有抗癌效果。
 
從20世紀70年代開始,科學家們發現雙硫侖可以殺死動物模型中的癌細胞,減緩腫瘤的成長。1993年,一項小型臨床試驗表明,雙硫侖能夠提高乳腺癌患者(已切除腫瘤)的生存率。但是自那以后,雙硫侖并沒有在癌癥治療領域得到太大的關注,因為科學家們并不認同它的工作原理。
 
四十多年后,科學家們終于弄清楚這一作用背后的機理:雙硫侖通過阻止細胞處理廢棄蛋白,實現消滅癌細胞的目的。相關研究成果發表在最新一期的《Nature》上,由此揭開了幾十年來困擾癌癥研究的難題。


 


 
雙硫侖降低34%的癌癥死亡率

在最新的研究中,來自于丹麥、捷克、美國的研究團隊梳理了一份丹麥國家特殊的癌癥登記信息——2000年至2013年間確診的超24萬例癌癥患者以及他們的用藥數據。其中,超3000名患者服用雙硫侖。結果顯示,1177名堅持服用該藥的癌癥患者的死亡率比停止服用雙硫侖的癌癥患者低34%。
 
當與一種銅補充劑共同使用,雙硫侖能夠減緩小鼠乳腺腫瘤的生長。更重要的是,研究團隊發現,當雙硫侖在小鼠體內被分解后,其主要代謝產物二硫代氨基甲酸酯(ditiocarb)會與銅結合形成一種復合物,干擾細胞處理錯誤折疊以及廢棄蛋白質的機制,即泛素蛋白酶體系統。
 
當廢棄、錯誤蛋白質累積過多,癌細胞會死亡。研究表明,雙硫侖對于前列腺癌、乳腺癌、結腸癌都有表現出抗癌效果。
 
盡管一些已獲批的抗癌藥物以及正在開發的藥物同樣會阻止蛋白清理過程,但是雙硫侖被證實只靶向這一系統內的特定分子復合體。“這是它抗癌效果明顯的關鍵原因。”文章作者、丹麥癌癥協會研究中心的癌癥生物學家 Jiri Bartek強調道。
 
Bartek團隊還解決了另一個難題:即便服用多年,為什么雙硫侖不會傷害正常的細胞?他們發現,基于尚未明確的原因,雙硫侖代謝產物在腫瘤組織中的含量是其他正常組織的10倍!


 



用于治療還需進一步臨床驗證
 
Karolinska研究所的癌癥生物學家Thomas Helleday警告說,即便1971年的病例讓人信服,但是對于大多數癌癥患者而而言,雙硫侖并不是治療良方。
 
但是,已有證據表明,當與化療藥物結合時,這一傳統的戒酒藥物能夠延長轉移性癌癥患者的生命。Bartek團隊正在進行一項臨床試驗,驗證“雙硫侖+二硫化銅”藥物組合治療轉移性乳腺癌、結腸癌以及惡性膠質瘤的效果。
 
Bartek表示:“大型制藥公司可能并不會對開發雙硫侖的抗癌特性產生興趣,因為這一藥物沒有專利保護。即便如此,如果臨床試驗得到令人信服的數據,腫瘤學家會繼續研究下去,將其開發成一種廉價的抗癌藥物。”
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